Вторник, 24.10.2017, 12:21
Приветствую Вас Гость | Регистрация | Вход

Мой сайт

Меню сайта
Форма входа
Категории раздела
Мои статьи [17]
Корзина
Ваша корзина пуста
Поиск
Наш опрос
Оцените мой сайт
Всего ответов: 27
Друзья сайта
  • Официальный блог
  • Сообщество uCoz
  • FAQ по системе
  • Инструкции для uCoz
  • Статистика

    Онлайн всего: 1
    Гостей: 1
    Пользователей: 0

    Каталог статей

    Главная » Статьи » Мои статьи

    ГЕНФАТИНИБ

    ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

    • Впервые выявленный положительныйпо филадельфийской хромосоме (Ph+)хронический миелоидныйлейкоз (XMЛ).
    • Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации,или бластного криза.
    • Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) в комбинации с химиотерапией.
    • Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ в качестве монотерапии.
    • Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов.

    • Системный мастоцитоз с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.
    • Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз с позитивной или негативной аномальной FIPILI-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
    • Неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ позитивные по c-Kit (CD 117).
    • Адъювантная терапия после радикальной операции первично-операбельных стромальных опухолей ЖКТ позитивных по c-KIT (CD 117).
    • Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома.

    ИМАТИНИБА МЕЗИЛАТ
    Молекулярная формула иматиниба: C29H31N7O
    Молекулярная формула иматиниба мезилата: C30H35N7SO4
    Молекулярная масса основания: 493,60274
    Молекулярная масса соли 589,7

     

    Использование иматиниба является важным достижением в лечении ХМЛ, поскольку его применение изменило возможности терапии многих пациентов. Введение в клиническую практику иматиниба изменило наше представление о репаративных возможностях костного мозга а, следовательно, и возможностях консервативной терапии. Высокая эффективность иматиниба заставляет пересмотреть показания к трансплантации костного мозга, осо-
    бенно у больных с высоким риском осложнений.Направленная лекарственная терапия представляет собой новую и наиболее эффективную форму лечения, направленную конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы.Иматиниб  представляет собой единственный ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения ХМЛ в первой линии. Первые клинические исследования иматиниба у больных ХМЛ начались в июне 1998 г. Их результаты оказались настолько убедительными, что в самые короткие сроки, уже в мае 2001 г., препарат был разрешен для широкого использования. Также в клинических исследовани ях доказана эффективность иматиниба у больных с впервые диагностированным Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом. Наиболее оптимальным режимом применения иматиниба является постоянный прием препарата в течение индукции
    и консолидации ремиссии.

    Молекулярные характеристики мутации (экзон, в котором произошли мутации) влияют на эффективность таргетной терапии иматинибом. Современная характеристика гастроинстестинальных стромальных опухолей предусматривает молекулярную характеристику новообразования. Наилучшие результаты лечения иматинибом достигаются при мутации в 11 экзоне для с-kit, терапия не эффективна при отсутствии мутации c-kit и PDGFR.
    Иматиниб – низкомолекулярный селективный ингибитор тирозинкиназной активности c-kit,
    PDGFR, PDGFRв, c-FMS, BCR-ABL, ABL и ARG. Блокирование c-kit и/или PDGFR (второй тип рецептора, мутации которого встречаются при гастроинстестинальных стромальных опухолях) в опухоли индуцирует антипролиферативный и проапоптотический эффект.
    Применение иматиниба при склеродермии также показало положительные результаты.

    ФАРМАКОДИНАМИКА  
    Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу,
    образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl
    (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз
    клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
    Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови
    больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозино-
    фильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация с-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Има-
    тиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, с-Kit-рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с не-
    операбельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития
    рецидивов на 89%.

    ФАРМАКОКИНЕТИКА
    Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
    Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.
      Абсорбция
    После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя «площадь под кривой «концентрация-время»» (AUC) составляет 40–60 %. В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

    При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное
    снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11 %, AUC – на 7,4 %) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.
      Распределение
    Связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени – с липопротеинами).
      Метаболизм
    Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита
    (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
      Выведение
    После перорального приема одной дозы препарат выводится  в течение 7 дней,   преимуще-
    ственно в виде метаболитов (68 % – кишечником и 13 % – почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % – кишечником и 5 % – почками). Период полувыведения составляет около 18 ч.
    При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут., фармакокинетика иматиниба не из-
    меняется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5–2,5 раза.

      Фармакокинетика в особых клинических случаях

    У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения
    иматиниба на 12 %.У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг – 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
    Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
    Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2  сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUС(0–24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2   1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

    У пациентов с различной степенью нарушения функции печени  средние значения AUC
    не увеличиваются.
    При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции
    почек (клиренс креатинина > 20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме
    в 1,5–2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом).Поскольку иматиниб незначительно выводитсяпочками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

    ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА ГЕНФАТИНИБ®
    ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
    СРАВНИТЕЛЬНАЯ КИНЕТИКА РАСТВОРЕНИЯ
    Университет Буэнос-Айреса, 2009 г. Исследование проводилось на препаратах Иматиниб Тютор, Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., Аргентина, (Генфатиниб® на российском рынке) и Гливек™, Новартис, Швейцария, для лекарственной формы таблетки, покрытые оболочкой 100 мг и 400 мг.

      Условия проведения анализа
    Тест кинетики растворения оценивался методом высокоэффективной хроматографии.
    Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств выполнялось согласно
    монографии Фармакопеи США (USP) по растворению:
    • в каждый сосуд помещали 1000 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты;
    • устанавливали температуру 37°С ± 0,5°С;
    • помещали по 1 таблетке в каждый сосуд;
    • включали прибор со скоростью 50 об/мин и начинали отсчет времени;
    • через 10, 20, 30, 40 мин отбирали по 10 мл раствора из каждого сосуда и фильтровали через
    мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 3–5 мл фильтрата.

      Количественное определение
    Для каждой временной точки для каждого препарата было сделано 12 параллельных определений для получения статистически достоверных результатов. Оценка эквивалентности кинетики растворения лекарственных средств проводилась исходя из значения фактора сходимости (f2),Кроме того рассчитывался фактор различия (f1)  как разница (%) между двумя кривыми в каждой точке в определенный момент времени и является мерой относительной ошибки между двумя кривыми.
    Для каждой временной точки производился расчет величины стандартного отклонения.
    Кинетика растворения лекарственных средств считается эквивалентной, если значение f2 лежит
    в пределах от 50 до 100. В том случае, если более 85 % лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.

    400 мг, равных 62,45 % и 67,65 % соответственно (находятся в пределе интервала 50–100 %),
    можно сделать вывод об эквивалентности профилей сравнительной кинетики растворения
    препарата Иматиниб Тютор (Генфатиниб®) и препарата Гливек®.

      ИССЛЕДОВАНИЕ МУТАГЕННОСТИ
    Кафедра Гигиены и Здоровья факультета Фармации и Биохимии, университет Буэнос-Айреса, 2010 г.
    Культура Salmonella typhimurium была предоставлена Dr. Bruce Ames, Университет Беркли, Калифорния, США.

      Условия проведения анализа
    • Анализ осуществлен на образцах, предоставленных Тютор (Tuteur Laboratories), заявленных как:
    – cерия  IM001 A, таблетки, покрытые оболочкой,с содержанием  иматиниба 100 мг
    – cерия  IM001В, таблетки,  покрытые оболочкой ,с содержанием иматиниба 400 мг  
    • Объединение данных серий использовали как образец для анализа под названием пул 1.
    • Количество образца, эквивалентного 500 мг иматиниба, полученного из пула 1, растворяли в 50 мл дистиллированной воды. Этот исходный раствор был обозначен как 1/10;  десятикратно разведенный исходный раствор использовали для изучения биологической активности.  
    • Определение мутагенности проводили на штаммах TA 98 и TA 100, методом Эймса с микросомальной активацией и без нее. Контроль микросомальной активности и способности к восстановлению  проводили с использованием 2-аминофторена и N’-нитро-N-нитрозо-N-метилгуанидина, соответственно.
    • Данные были выражены в виде числа колоний реверантов на чашку с(+S9) и без  (-S9) добавления микросомальной фракции. В случае мутагенов в качестве контроля использовали N’-нитро-N-нитрозо-N-метилгуанидин  и 2-аминофторен (величины представлены в виде  микро-
    грамм на чашку). NT – не определяли.  
      Выводы
    Установлено, что концентрация иматиниба активной субстанции из пула 1, равная 10 мг/чаш-
    ку,  предотвращала рост фоновых микроколоний в чашках с минимальной средой, используемой для проведения теста Эймса. Это предотвращение роста было обусловлено воздействием   иматиниба ( серии IM001A и IM001В) на жизнеспособность штаммов Salmonella. При добавлении микросомальной фракции токсичность сохранялась. Результаты, полученные при тестировании этой концентрации не принимаются во внимание при анализе мутаген-
    ности, однако они полезны при определении диапазона токсических концентраций тестируемого вещества. Остальные концентрации Imatinib L: IM001 A и L IM001 B из пула 1 не проявляли какой-либо токсической активности по отношению к бактериальным штаммам, культивируемым на питательном агаре. Не зарегистрировано мутагенного эффекта для иматиниба в диапазоне концентраций активного ингредиента от 1 до 0,01 мг на чашку.
    Препарат может считаться немутагенным.

    КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
    Исследование биоэквивалентности двух таблетированных форм иматиниба у здоровых волонтеров
    Центр Исследования Биоэквивалентности (Сentre Bioequivalence Studies S.C.), Мексика 2010–2011 гг.
    Сравнительное исследование проводилось между препаратами: Glivec®, Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V. и Matinac® 400 мг, Roemmers, S.A.

      Дизайн  исследования
    Проспективное с повторными обследованиями слепое с приемом однократной дозы в каждый из двух периодов перекрестное сбалансированное рандомизированное исследование у 36 здоровых добровольцев обоего пола. Каждый из волонтеров получил оба препарата
    по перекрестной схеме в ходе двух периодов исследования. Прием каждой дозы осуществлялся натощак после 10 часов голодания. Между приемами препаратов использовался 14-дневный период отмывки (wash-out). Образцы крови для оценки
    фармакокинетики собирались в момент приема препарата и через 0,5, 1,0 1,5, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 12, 24, 48, 72 и 96 часов.
    Оценка концентрации иматиниба в плазме крови проводилась методом высокоэффективной
    жидкостной хроматографии.
      Заключение
    По результатам статистического анализа всего комплекса результатов фармакокинетики полученных в ходе данного исследования, было сделано следующее заключение:
    Препараты Glivec® (иматиниб), таблетки 400 мг производства Novartis Farmacéutica,
    S.A. de C.V. и Matinac® (иматиниб), таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг производства
    Roemmers, S.A de C.V. для Italmax S.A. de C.V. являются биоэквивалентными.

    ИССЛЕДОВАНИЕ  БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ГЕНФАТИНИБ®
    таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг
    (Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.,  произведено Лаборатория Варифарма С.А., Аргентина)
    и Гливек® таблетки, покрытые оболочкой 400 мг (Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария)
    МУЗ №2, ФГБУ «ГНЦ Института Иммунологии  ФМБА России».

    Дизайн  исследования
    Проспективное,
    сравнительное,
    открытое,
    рандомизированное,
    перекрестное исследование.

    В соответствие с условиями протокола в качестве добровольцев были привлечены некурящие
    мужчины в возрасте 18–55 лет, добровольно изъявившие желание участвовать в исследовании, подписавшие информированное согласие и прошедшие клиникоинструментальное и лабораторное обследование.Всего было включено 24 испытуемых в возрасте от 18 до45 лет (средний возраст составил 29,9 лет), вес добровольцев варьировался от 60 до 90 кг (средний вес 77,1 кг) при росте от 168 до 190 см (средний рост 179,4 см).

    Клинико-инструментальные и лабораторные исследования  включали:
    • физикальный осмотр,
    • измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений сидя и стоя,
    • ЭКГ в 12 стандартных отведениях,
    • клинический анализ крови,
    • биохимический анализ крови,
    • серологические анализы: RW, HbsAg, Anti-HCV, ВИЧ-инфекции,
    • клинический анализ мочи.
    В соответствие с условиями протокола добровольцы исключали прием алкоголя за семь дней
    до исследования и во время проведения исследования. Накануне последний прием пищи заканчивался не позднее 19 часов, в ужине отсутствовала жирная пища. Добровольцы также исключали употребление кофеинсодержащих (чай, кофе и др.) и молочных продуктов накануне и во время исследования, избегали приема любых напитков и пищи, содержащих грейпфрут, в течение 14 дней до начала исследования, а также на всем его протяжении.
    Во время проведения исследования никакие лекарственные средства не назначались. Необ-
    ходимости использования других медикаментов не возникло. Нарушений добровольцами режима дня во время проведения исследования, в стационарных условиях, а также нарушения протокола, выявлено не было.
    Случаев выбывания добровольца из данного исследования не было. Число добровольцев,
    окончивших исследование составило 24 человека, что соответствует запланированному с целью обеспечения 80 %-ой мощности статистического критерия.

    Отбор проб крови осуществляли из кубитального катетера. Через 5–10 минут после установки
    катетера, натощак, до применения препарата отбирали исходную пробу крови. Доброволец
    принимал внутрь 1 таблетку (400 мг) одного из препаратов, запивая 240 мл минеральной воды.
    В дальнейшем отбор проб крови проводили через 30 минут и 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48
    и 72 часа после приема препарата. Отбор проб крови через 24, 48 и 72 часа проводили путем
    венепункции. Прием пищи состоялся спустя 4 часа после приема препарата. Через 21 день отмывочного периода процедура полностью повторялась. Количественное определение иматиниба в образцах плазмы здоровых добровольцев проводили методом жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием на приборе «Agilent 1200 with MSD 6120» (США).

    РЕЗУЛЬТАТЫ ДИНАМИКИ КОНЦЕНТРАЦИИ ИМАТИНИБА ПОСЛЕ ПРИЕМА
    ПРЕПАРАТОВ ГЕНФАТИНИБ® И ГЛИВЕК®

    В соответствии с задачами исследования производилось определение динамики концентрации
    иматиниба. Значения концентраций иматиниба в плазме крови добровольцев после однократного перорального приема препаратов Генфатиниб® и Гливек® в дозе 400 мг представлены на графиках . Как видно из представленных данных значения концентраций иматиниба в плазме крови добровольцев, принимавших препараты Генфатиниб® и Гливек®, статистически достоверно не различались. Характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов Генфатиниб® и Гливек®, в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций иматиниба в обоих случаях приблизительно одинаковая. Различия в уровнях иматиниба, после приема изучаемых препаратов, не носят систематического характера.         
      Заключение
    Проведенное пострегистрационное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквива-
    лентности препаратов Генфатиниб®, таблетки, по крытые пленочной оболочкой 400 мг,  производства
    «Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., произведено Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина и Гливек®, таблетки, покрытые оболочкой 400 мг, производства «Новартис Фарма Штейн АГ», Швейцария после однократного перорального приема у здоровых добровольцев позволяет сделать вывод о биоэквивалентности указанных препаратов.

    ТЕКУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА ГЕНФАТИНИБ® В РОССИИ  
    В настоящее время в России проводится исследование безопасности препарата Генфатиниб®,
    таблетки, покрытые оболочкой 100 и 400 мг у пациентов с хроническим миелолейкозом и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта различной локализации.

    ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
    Фармацевтическая компания «Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A.», Аргентина, в 2009 году зарегистрировала иматиниб. На территории Республики Аргентина препарат производится под торговым названием «Агасель». В 2010 году препарат иматиниб производства компании «Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A.» был зарегистрирован на территории Российской Федерации (Генфатиниб).

    С 2009 года лечение иматинибом, производства компании «Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A.», получили несколько сот онкологических больных. Для контроля за безопасностью препарата компания – производитель собирала информацию о побочных эффектах и ежегодно выпускала периодические отчеты по безопасности его применения. В соответствие с данными мониторинга безопасности и эффективности применения препарата, за время наблюдения спонтанных сообщений о побочных эффектах и отсутствии терапевтической эффективности
    не поступало. В инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата иматиниб внесения дополнений и изменений не потребовалось.Таким образом, сопоставляя данные отчетов компании – производителя и информацию, опубликованную в научных изданиях, можно считать, что лекарственный препарат Генфатиниб (иматиниб в таблетках покрытых пленочной оболочкой 100 мг и 400 мг, производитель компания «Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A.», Аргентина) при клиническом применении в соответствии с инструкцией по медицинскому
    применению подтверждает свой профиль эффективности, безопасности и переносимости.

     



    Источник: http://forum.sodeystvie-cml.ru/index.php?/topic/13774-%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D1%84%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D0%B1-%D0%B
    Категория: Мои статьи | Добавил: Lara (09.02.2015)
    Просмотров: 895 | Рейтинг: 0.0/0
    Всего комментариев: 0
    Имя *:
    Email *:
    Код *: